Rachel Green bỏ trốn khỏi đám cưới của mình và tìm đến người bạn thời thơ ấu Monica Geller, một đầu bếp sinh sống tại thành phố New York. Họ trở thành bạn cùng phòng và Rachel gia nhập nhóm bạn độc thân của Monica, bao gồm: Joey Tribbiani — một diễn viên nghiệp dư gặp khó khăn trong công việc của mình, Chandler Bing — một nhân viên thuộc lĩnh vực kinh doanh, Phoebe Buffay — nhân viên xoa bóp kiêm nhạc công và anh trai của Monica, Ross Geller, một nhà sinh vật học vừa ly dị. Để kiếm sống, Rachel trở thành hầu bàn tại Central Perk, một quán cà phê ở Manhattan nơi cả nhóm thường xuyên ghé thăm. Khi họ không ở quán, bộ sáu thường đến căn hộ của Monica và Rachel gần West Village hay tập trung tại căn hộ Joey và Chandler ngay đối diện hành lang.

Các tập phim chủ yếu xoay quanh những mối quan hệ tình cảm và vấn đề nghề nghiệp vui nhộn của những người bạn trong nhóm, như Joey liên tiếp đi thử vai hay Rachel thường xuyên đi tìm việc làm trong ngành thời trang. Cả sáu nhân vật đều trải qua nhiều cuộc tình và những mối quan hệ nghiêm túc, như Monica và Richard Burke hay Ross với Emily Waltham. Mối quan hệ phức tạp giữa Ross và Rachel luôn trở thành điểm nhấn trong suốt 10 mùa phim, họ liên tục hẹn hò rồi chia tay, Ross sau đó cưới Emily rồi ly hôn một thời gian ngắn sau đó, cuối cùng, anh và Rachel cùng nhau sinh con. Trong khoảng thời gian này, Chandler và Monica cũng hẹn hò và cưới nhau, Phoebe kết hôn với Mike Hannigan. Những nhân vật phụ thường xuyên xuất hiện trong phim bao gồm ba mẹ của Ross và Monica ở Long Island; vợ cũ của Ross cùng con trai của anh; bạn gái cũ của Chandler, Janice; em gái sinh đôi của Phoebe, Ursula; và thợ pha cà phê ở Central Perk, Gunther.